Generalidades de Beta Lactámicos

¿Por qué los llamamos beta-lactámicos? Pues son un grupo de sustancias que tienen en común la presencia de un anillo llamado beta-lactámico en la estructura de su fórmula química. Pequeñas diferencias en su estructura al rededor de este anillo generan grandes diferencias en las propiedades de estos fármacos.

La función de estos antibióticos es la de inhibir la síntesis de la pared bacteriana, pero su acción no se limita a ello puesto que además estimula la actividad de ciertas enzimas que generan la autolisis de la célula bacteriana. Estas son por ende, enzimas autolíticas.

El éxito del tratamiento con beta-lactámicos radica en el tiempo de exposición del agente infeccioso a la droga, siempre que esta se mantenga por niveles por encima del considerado nivel terapéutico.

En este grupo se encuentran: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, monobactámicos e inhibidores de las beta-lactamasas.

Penicilina

Es un fármaco con un anillo beta lactámico el cual se encuentra asociado a un anillo tiazolidínico, llamado ácido 6-aminopenicilánico. En esta estructura se encuentran cadenas laterales que determinan la función de este compuesto.

Tiene una actividad bactericida, se fijan a las proteínas de unión a la penicilina (encargadas de sintetizar la pared celular) y evitan así la transpeptidación.

• Cuando una bacteria es  resistente a estos antimicrobianos se debe generalmente a la presencia de enzimas que se encargan de degradarlo. Estas son las beta-lactamasas. La inactivación del antibiótico surge a partir de la ruptura del anillo beta-lactámico.
• Existe una segunda forma de resistencia, la alteración de la estructura de las PBP. Esto es muy visto en estafilococos y neumococos.
• Una tercera forma de resistencia es la modificación de la permeabilidad de la membrana al antibiótico.

Cefalosporinas

Son agentes químicos muy semejantes a las penicilinas, pero sutiles diferencias en su estructura determina que su espectro de acción suela ser distinto, así como también la inmunidad a ciertas beta-lactamasas.

Su modo de acción también es por inactivación de las PBP. Dentro de este grupo de antibióticos se encuentran distintas generaciones separadas de la primera hasta la quinta, las cuales van siendo en la medida que se aumenta de generación, más activas contra gram negativos y seudomonas.

Carbapenemes

Estos antimicrobianos también pertenecientes al grupo de los beta-lactámicos por su estructura química poseen un espectro de acción amplio y están representados por las drogas Imipenem y meropenem. También se encuentran en este grupo al doripenem y ertapenem. Tienen un espectro de acción muy amplio y suelen no ser blanco de las beta-lactamasas.

Monobactámicos

El ejemplar de este grupo es el aztreonam, siendo el único que puede ser utilizado de forma clínica. Funciona atravesando la pared y uniéndose a las proteínas PBP evitando la transpeptidación. Son muy resistentes a las beta-lactamasas.

Inhibidores de las Beta-Lactamasas

Existen inhibidores de las beta-lactamasas que son el ácido clavulánico, el subactam y el tazobactam. Suelen utilizarse en pareja con algún otro antibiótico para evitar que las beta-lactamasas puedan ejercer su función y de esta forma permitir que los beta-lactámicos actúen sobre las PBP sin ser desactivados.

Antibióticos que actúan sobre ácidos nucleicos y metabolitos

Cuando se habla de que los antibióticos pueden actuar  sobre los ácidos nucleicos y metabolitos, se hace referencia a los siguientes modos de actuar:

• interferencia en replicación
• interferencia en transcripción
• inhibición de síntesis de sustancias indispensables

Quinolonas

la función de las quinolonas radica en la inhibición de la ADN-girasa, la cual se encarga de evitar el superenrrollamiento de las hebras de ADN. Para realizar este trabajo corta la cadena permitiendo que gire y se desenrrolle. Las quinolonas evita que se vuelvan a unir los extramos cortados.

Rinfampicina

Se une a la ARN polimerasa cuando está desacoplada y evita así que se pueda acoplar, de esta manera evita que la transcripción se lleve a cabo.

Sulfamidas, diaminopirimidinas

Son sustancias que compiten por el sitio activo de ciertas enzimas, por poseer analogía con la estructura de sus sustratos. De esta manera las sulfamidas inhiben la formación de ácido fólico. Por su parte la diaminopirimidinas evitan que el ácido fólico sea convertido en ácido folínico, y de esta forma se evita la formación de bases púricas y pirimidínicas.

Antibióticos que inhiben la síntesis proteica

Cuando se habla de antibióticos de inhibición para la síntesis proteica, se habla principalmente de aminoglucósidos, lincosamidas, cloranfenicol, macrólidos, tetraciclinas. (Recordar la regla mnemotécnica CLIMA TE AMO). En rasgos generales, se puede decir que aquellos antibióticos destinados a la inhibición de la síntesis proteica, suelen ser bacterioestáticos.

Como se recordará, la síntesis de las proteínas se lleva a cabo en organelas llamadas ribosomas. Los cuales en las células procariotas cuentan de dos subunidades, una de 50S y otra de 30S.

• Las subunidades 30S están inhibidas por: Tetraciclinas y Aminoglucósidos (TE AMO)
• Las subunidades 50S están inhibidas por: Cloranfenicol, lincosamidas, macrólidos (CLIMA)

Los aminoglucósidos se fijan de manera irreversible a la subunidad 30S e inhibe el inicio de la síntesis proteica no permitiendo la unión con el ARN de transmisión que trae el aminoácido.

Las tetraciclinas tienen un funcionamiento similar al de los aminoglucósidos, pues inhiben la unión del ARN de transferencia con el sitio aceptor del ribosoma.

La lincosamidas y el cloranfenicol, se unen a la subunidad de 50S y evita la función de la enzima peptidiltransferasa. Con lo cual no se puede continuar con la síntesis.

Los macrólidos también se unen a la subunidad de 50S impidiendo el proceso de translocación.

Antibióticos que afectan la membrana celular

En el grupo de los antibióticos que actúan sobre la membrana celular son las polimixinas y aquellos antifúngicos como la anfotericina B, el imidazol, la nistatina. La importancia de esta estructura celular radica en ser el punto de intercambio entre el medio externo y el interno. Una alteración de esta función conlleva a la muerte celular.

En el caso de las polimixinas, su función radica en la capacidad de inmiscuirse en la membrana como agentes detergentes lo cual culmina por aumentar la permeabilidad en detrimento de los metabolitos necesarios para el mantenimiento de la vida bacteriana.

Su acción se ve con más eficacia en las bacterias gram negativas.

Por su lado, los antibióticos como la anfotericina B, el imidazol y la nistatina, alteran la estabilidad de la membrana plasmática de la bacteria como consecuencia de la inhibición de la biosíntesis de los lípidos que componen la membrana. El nivel de toxicidad de estos, sobre todo de la anfotericina B, es algo mayor.

Inhibición de la síntesis de la pared celular (generalidades)

En este grupo de antibióticos cuyas funciones bajo líneas generales son bactericidas podemos encontrar a los siguientes agentes:

• Beta lactámicos
• Bacitracina
• Cicloserina
• Ristocetina
• Vancomicina

La gran mayoría de las bacterias poseen una estructura que la limita, la pared celular externa. La característica de ésta es ser rígida, por lo tanto genera un sitio ideal para proteger a la bacteria de las fuerzas osmóticas que podrían lisarla.

Por lo tanto, cualquier agente que contribuya a la no formación de la pared, está contribuyendo indirectamente al estallido y muerte de la célula bacteriana.

Cuando estudiamos la pared celular, hay que recordar que la misma está compuesta por el peptidoglucano (también llamado mureína) el cual como su nombre lo indica está compuesto por polisacáridos y péptidos que surgen "colgando" de él formando un entrecruzamiento. Todo esto es realizado por enzimas, que muchas veces son blanco de acción de estas drogas.

Formación de la pared celular

• Primera fase. Se forma en citoplasma el precursor
• Segunda fase. Transporte del precursor gracias a un transportador lipídico
• Tercera fase. Polimerización de las cadenas lineales fuera de la membrana.
• Cuarta fase. Unión del polímero creado al peptidoglucano de la pared.

En cada una de estas etapas de la formación de la pared actúan distintos antibióticos.

• En la primera fase: Fosfomicina y cicloserina
• En la segunda fase: Bacitracina
• En la tercera fase: Vancomicina y Ristocetina
• En la cuarta fase: Beta-lactámicos

+ La fosfomicina no permite que la molécula de N-acetilglucosamina-UDP se una al fosfoenolpiruvato.

+ La cicloserina es un inhibidor competitivo de la formación de L-alanina a D-alanina, con lo cual inhibe la formación D-ala-D-ala. Este dipéptido es necesario en la formación de la pared porque se une a un tripéptido que se encuentra unido al N-acetilmurámico de las unidades de mureína (lo cual forma un pentapéptido). A su vez, cuando dos subunidades de mureína se encuentran próximas, se genera un enlace entre ambos pentapéptidos formando en conglomerado de la pared.

+ La bacitracina inhibe la función del transportador.

+ La vancomicina y la Ristocetina interfieren al unirse a la zona D-ala-D-ala del pentapéptido provocando que la enzima peptidoglucano-sintetasa no pueda realizar su función.

+ Los beta-lactámicos actúan interfiriendo la acción de las enzimas de transpeptidación, llamadas proteínas de unión a la penicilina.

Cómo se clasifican los antibióticos

Los antibióticos pueden ser clasificados según distintos criterios. En este apartado no se hará extensión de cada una de las clasificaciones, sino que serán tratadas de manera general. La clasificación en extensión se la ve en otros apartados.

Los antibióticos así, pueden ser clasificados en un primer criterio, el de su estructura química. De esta manera podemos encontrar variados grupos como beta lactámicos, quinolonas, aminoglucósidos, tetraciclinas, macrólidos, glucopéptidos.

También se los puede agrupar según su espectro de acción. Esto quiere decir, clasificarlos según el número de especies bacterianas o clases contra los cuales son efectivos. Por eso podemos ver antimicrobianos de acción antibacteriana, antiviral, antifúngicos, antiparasitários.

Cuando se habla de un amplio espectro, estamos hablando de una acción que abarca varias especies. En el caso de los antimicrobianos son especialmente de espectro amplio los macrólidos y aminoglucósidos. En segundo lugar se encuentran los de espectro intermedio que actúan ante un número menor de especies y por último un grupo de espectro reducido cuyo abanico de acción es aún más limitado y de los que hacen buen ejemplo los glucopéptidos.

Con respecto a su efecto antimicrobiano. Los antibióticos pueden ser clasificados en bacteriostáticos y bactericidas. En el primer caso generan una inhibición del desarrollo de los microorganismos, de quienes posteriormente se encargará el sistema inmune. Bajo este grupo podemos encontrar por ejemplo trimetropima-sulfa.

En el caso de los bactericidas, la función de los mismos es eliminar, matar, lisar, destruir a las bacterias. Un ejemplo de este tipo son los beta-lactámicos o la vancomicina.

El grupo más estudiado de la clasificación es el mecanismo de acción, dentro de este grupo podemos ver que los antibióticos pueden actuar:

• Inhibiendo la pared celular (Beta lactámios, glucopéptidos, bacitracina, cicloserina, fosfomicina)
• Alterando la función de la membrana celular ( polimixinas )
• Inhibiendo la síntesis proteica ( macrólidos, lincosamidas, tetraciclinas, cloranfenicol )
• Inhibiendo la síntesis o función de los ácidos nucleicos ( quinolonas, nitroinidazoles, rifamicinas)
• - Inhibiendo vías metabólicas (trimetroprima, sulfonas, sulfamidas )

¿Qué son los antibióticos?

Se le llama antibiótico a toda aquella sustancia química que al ser producida por otro microorganismo, tiene por función o puede ser utilizada para matar, eliminar, destruir o inhibir el crecimiento de otros microorganismos actuando como agente tóxico de manera selectiva para determinados organismos.

Si bien en un principio se utilizaba este término para hacer referencia a productos conseguidos de manera natural, hoy en día también se incluye en este grupo a aquellos productos generados de manera sintética por el hombre. Por tal razón se ha destinado el término "agente microbiano" para involucrar a ambos conceptos.